無菌冷灌裝是指在無菌條件下對飲料產品進行冷(常溫)灌裝，這是相對于通常采用在一般條件下進行的高溫熱灌裝方式而言的。在無菌條件下灌裝時，設備上可能會引起飲料發生微生物污染的部位均保持無菌狀態，所以不必在飲料內添加防腐劑，也不必在飲料灌裝封口后再進行后期殺菌，就可以滿足長貨架期的要求，同時可保持飲料的口感、色澤和風味。無菌冷灌裝技術的關鍵是保證灌裝封口后的飲料內微生物控制在允許范圍內(即商業無菌)，為了保證無菌冷灌裝的成功，生產線必須滿足以下基本要求：產品經過超高溫瞬時殺菌達到無菌狀態；包裝材料和密封容器要無菌；灌裝設備達到無菌狀態：灌裝和封蓋要在無菌環境下進行；關鍵控制點的建立、監測、記錄和控制。冷熱灌裝全方位對比熱灌裝一般分為兩種：一種是高溫熱灌裝，即物料經過UHT瞬時殺菌后，降溫到85~92℃進行灌裝，同時進行產品回流以保持恒定的灌裝溫度，然后保持該溫度對瓶蓋進行殺菌。一種是物料殺菌灌裝后在65~75℃進行巴氏殺菌并添加防腐劑。這兩種方式無需對瓶子和蓋子進行單獨滅菌，只需將產品在高溫下保持足夠長的時間即可達到殺菌效果。PET無菌冷灌裝首先對物料進行UHT瞬時殺菌，然后快速降溫至常溫(25℃)，進入無菌罐中暫存。其次用化學消毒劑將瓶子、蓋子進行殺菌，然后在無菌環境下進行灌裝，直至完全密封后才離開無菌環境。整個過程物料受熱時間短，灌裝操作均在無菌環境下進行，灌裝設備和灌裝區也都經過消...
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醫院制劑是藥劑科工作的重要組成部分，隨著新的《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》的頒布，《藥品生產質量管理規范》(GMP)的認證以及醫院制劑的驗收換證，又給醫院藥劑科的管理工作提出了新課題——醫院制劑潔凈室的科學規范管理。在潔凈室的管理中，應健全制度，制定操作規程，按換證標準要求進行管理和操作，從根本上加強對制劑內在質量的管理和監控，確保臨床用藥安全、有效。一、潔凈室的管理（1）潔凈室的要求潔凈室的等級、面積、設施應和所配制劑相一致。潔凈室窗戶、技術夾層及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封；潔凈室內安裝的水池、地漏的位置應適宜，不得對制劑產生污染；室內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施應沒有不易清潔的部位；潔凈室應有足夠的照明，主要工作間的照明度宜為300lx，溫度應控制在18~26℃，相對濕度應保持在45%~65%，空氣潔凈等級不同的相鄰間的靜壓差應大于5 Pa，潔凈室與室外大氣的靜壓差應10Pa，并有一定比例的新風送入，為了確保制劑的質量，應定期測定微生物和塵埃粒子數。（2）潔凈室的清潔、消毒潔凈室應專人清掃地面、墻壁、燈具操作臺、椅子、設備表面。操作臺先清潔干凈，再取無塵抹布用消毒劑(75%乙醇、2%過氧醋酸、0.1% ~0.2%苯扎溴銨)擦拭，打掃干凈后用消毒液(甲醛、乳酸、丙二醇)熏蒸，次日用純化水，消毒清潔布擦拭四周操作臺，開啟紫...
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一、潔凈室生產用容器、潔凈用具、凈化設備的管理（1）潔凈室生產用容器的清洗潔凈室生產用容器包括配料用不銹鋼桶、塑料勺、密閉不銹鋼濾器、廢物桶。投料或傳遞用的不銹鋼桶，使用前應檢查并確保桶勺潔凈，否則禁止使用，使用時先用純化水向桶四周沖洗3次。每次使用結束先用自來水沖去內壁的附著物，再用2%氫氧化鈉溶液擦洗并浸潤內壁，放置10min，先用自來水向桶四周沖洗3次，再用純化水向桶四周沖洗至中性，倒置于潔具架上晾干備用。每次使用結束，拆下不銹鋼過濾器，用自來水沖洗過濾器網膜，浸在2%氫氧化鈉溶液內10 min后，先用自來水沖洗，再用純化水沖洗至中性。然后安裝復原。（2）潔凈用具的清洗 潔凈用具包括無塵抹布、尼龍刷、清潔專用桶。無塵抹布為純棉制品，使用過的無塵抹布用中性肥皂搓洗2遍，分別用純化水漂洗至無肥皂沫，晾干后分類裝人滅菌袋，按121℃、30min進行濕熱滅菌待用。清潔地漏用的尼龍刷，先用純化水清洗至無污物，然后置于裝有消毒液的地漏專用桶浸泡10 min，最后用純化水清洗至無消毒液，晾干備用。清潔專用桶先用純化水沖洗至無污物，再用消毒液擦洗2遍，最后用純化水將消毒液沖凈，晾干備用。（3）凈化設備的管理潔凈室凈化設備其運行效果與運行環境、濾器清洗與更換次數有關，100級和10 000級的潔凈室在1a中未清洗初、中效過濾器，也沒有更換高效過濾器，測得距高效濾器出風口30 cm處的直徑0.5...
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“精烘包”是原料藥生產的最后工序，也是直接影響成品質量的關鍵步驟。它包括：粗品溶解、脫色過濾、重結晶、過濾、干燥、粉碎、篩分、包裝或濃縮液無菌過濾、噴霧(或冷凍)干燥、篩分、包裝等步驟。“規范”規定，除粗品溶解、脫色過濾按一般生產區處理外，其他過程均有潔凈等級要求，潔凈等級的高低視成品性質有所不同。(一)總體設計精烘包生產區應布置在主導風向的上風側，原料藥生產區應布置在下風側。周圍的環境應清潔，且為人流、物流不穿越或少穿越的地區。如受條件限制，也應與嚴重粉塵、煙氣和腐蝕性氣體污染區保持足夠的距離。精烘包周圍的道路采用不易起塵的材料構筑，露出地面用耐旱草皮覆蓋或種植不產生花絮的樹木。(二)明確生產環境潔凈級別(1)空氣潔凈度環境控制分區概念——空氣的潔凈有兩個含義，其一指潔凈空氣，其二指空氣凈化。空氣凈化的對象的潔凈程度稱“潔凈度”，通常用一定面積或一定體積空氣中所含污染物質的大小和數量來表示。按生產崗位不同的潔凈要求，產生了按潔凈度 劃分環境區域。“規范”把車間劃分為：一般生產區、控制區和潔凈區。(2)原料藥精烘包環境潔凈級別——“規范”的附表及說明規定，口服原料藥成品的結晶、干燥、過濾、包裝的潔凈級別為10萬級，采用初、中效二級過濾的潔凈空氣；無菌原料藥的結晶、干燥、過篩、包裝采用1萬級的潔凈空調。(三)工藝布局及土建要求(1)精烘包應與原料藥生產區分隔并自成一個獨立的區域。避免...
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我國從80年代開始推行GMP，我國現在大輸液生產企業無論是在規范條件，還是人員素質、生產品種、以及管理體制等各方面與完全達到GMP標準還有較大差距。為了進一步規范大輸液生產企業GMP的實施與管理，還需要在以下各方面進一步完善。一、自主研發能力薄弱，輸液品種不合理大輸液產品開發研制的方向是品種的系列化。發達國家的輸液產品分為解質液、營養液、治療性氨基酸液、血漿代用品、透析液、腦循環液等7個系列共800多個品規，其中僅營養性與治療性氨基酸就有200多個品種規格，而且10大類治療性輸液就有近160個品種規格。但是在我國規格明顯偏少，2010年前后不足200個品格，與發達國家存在較大差距。二、大輸液的質量和包裝材料需要進一步提高目前我國的包裝材料雖然得到極大提升，但是玻璃瓶輸液還占據一定比例，需要提高PP瓶、非PVC軟袋輸液等高科技包裝材料的比例。三、組織與人員的管理（1）加強組織領導和人員層次劃分根據各級管理人員的責任和作用，安排不同的宣傳教育，使企業全體工作人員熟知GMP的相關內容，自覺遵守，這是實施GMP的基本要求。此外，在人員層次方面，大輸液生產企業必須配備相關學歷的受過專業知識教育的人員，責任心強，業務素質過硬，這樣才能負責大輸液生產的全面工作，從組織管理上得到保證。（2）加強人員管理大輸液產品的質量取決于人，對于大輸液生產的操作人員、質量管理人員以及生產研發人員應該具有與其所從...
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一、大輸液車間工藝流程及布置概述（1）大輸液車間工藝流程大輸液產品根據包裝種類的不同，可以分為玻璃瓶大輸液、軟袋大輸液以及塑料瓶大輸液三種形式，就目前來看，塑料瓶與軟袋大輸液產品的市場需求量不斷增加，所以大輸液設計項目的發展方向也朝著這兩個方面展開。這三種產品的大輸液間工藝流程主線基本上是一樣的，都有濃配→稀配→灌裝→滅菌→燈檢→外包等主要步驟組成，其中所涉及的差別主要存在于產品外包裝的設計方面。藥物會與包裝產生直接的接觸，所以外包裝的制作與清潔過程中，對清潔度有很高的要求，所以在進行工藝設計時對于不同的外包裝要選擇相對合適的潔凈程度。在進行設計的過程中，需要考慮玻璃瓶大輸液生產線中鋁蓋的清潔以及軋蓋工作，鋁蓋在進行清潔和軋蓋的過程中往往會產生許多細小的鋁屑，這些鋁屑飄散在車間，若處理不當就可能會影響到周圍的環境，所以在進行車間設計中要考慮這一問題，并采取相應的解決措施。（2）大輸液車間工藝布置在進行大輸液生產的過程中，配液和灌液的工程往往在潔凈區進行，其他的工程則可以在普通區進行。在進行大輸液車間工藝布置時，應該優先考慮按照流程的順序進行依次布局，從而減少不同物流的交叉現象。當在一個車間同時布置多個生產線時，在設計中應該考慮集中模塊化布置，以便更好地節約空間，更易于管理。二、大輸液車間工藝設計的影響因素（1）濃配間的布置在我國許多企業增加了濃配工序，其主要原因是許多藥用的輔料質量...
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GMP車間工藝用水的制備在生產設計、材質選擇、制備過程、貯存、分配和使用方面，均應符合生產質量管理規范的要求；制水系統應經過驗證，并建立日常監控、檢測和報告制度，有完善的原始記錄備查，貯水容器和管道應采用適宜方法定期清洗和滅菌。GMP間純化水的制備由預處理、脫鹽水、后處理三部分組成，在制水生產中，由于存在各種污染的可能性，對各個生產裝置，要特別注意是否有微生物污染，對各生產部位及其流出的水應經常監測；原水預處理的目的是全部或部分去除原水中的懸浮物、微生物、膠體、溶解氣體及部分有機物等雜質，為脫鹽及后處理工序創造條件，達到電滲析、反滲透、粒子交換器等的進水水質要求。預處理包括加入凝聚劑和機械過濾，原水中含有懸浮物和膠體物質，其表面帶有負電荷，須經電性中和后才能凝聚去除，因此常加入高價的陽離子或高分子聚合物，經過螺旋式管道混合器混合，再通過多介質過濾器接觸凝聚變大，經過濾可大部分去除。 機械過濾采用機械過濾器，機械過濾器主要有多介質過濾器、出鐵過濾器、活性炭吸附器；多介質過濾器主要用于去除水中的懸浮雜質，設備外殼為優質碳素鋼制成，襯天然橡膠或其他防腐層，設備體內配有布水器，內裝介質一般采用雙層濾料，為防止濾料透過濾水帽，最下層為粒徑1.6-3.2mm的石英砂墊層；多介質過濾器操作包括濾料清洗、正洗和運行、反洗。除鐵過濾器除具有多介質過濾器的作用外，還能把水中少量的鐵離子吸附除...
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潔凈車間溫控倉儲區域在使用前須進行確認，確認的程度通過評估確定。溫度分布研究所有用于存儲和處理有特定溫度要求的制品的空間均需要進行溫度分布研究。①溫度分布研究目的a.通過溫度分布研究證明溫控存儲區域的溫度環境符合要求，確認溫控存儲區域內的安全存儲區域及不能用于存儲的區域。b.通過溫度分布研究找出溫控區域的冷點和熱點。冷點和熱點需要根據季節來確定，因為在冬天和夏天可能會有顯著差異。c.如果溫控存儲區域需安裝自動監測系統，通過溫度分布研究找出放置常規自動監測溫度探頭的較好位置。如果溫控存儲區域已經安裝了自動監測系統，通過溫度分布研究找出較好位置重新定位自動監測點。d溫度分布研究還被用于辨別需要采取補救措施的區域，例如，通過改變現有的氣流分布來消除低冷點和高熱點，或通過改裝新的空氣分配設備來減少高架倉庫里的溫度分層。②溫度分布研究策略a.溫度分布研究一般分為空載和負載。b.運行確認階段進行的空載溫度分布研究一般只進行一次，不考慮季節因素。c.如果存儲區域受到季節溫度波動的影響，則需要 在各區域至少進行兩次負載溫度分布研究，以觀察季節性波動產生的影響。較冷季節與較熱季節可以代表較差情形。這樣可以確認存儲區域是否可以在全年維持穩定的溫度，一般來說對于冷藏間和冷凍間不需要做兩季研究。d.溫度分布研究的時間限度不同國家有不同的要求。一般來說，空載溫度分布研究至少連續24h記錄。對于不隨時間或季節...
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實際工程中，醫藥工業潔凈區房間經常出現因為房間工藝設備散熱量不同，引起房間溫度升高的情況，影響房間操作環境。醫藥工業潔凈區凈化空調系統通常為全空氣中央空調系統，采用臥式組合式空調機組集中處理空調系統送風溫濕度，空調機組一般是根據凈化空調系統中典型房間的溫濕度信號或回風干管的溫濕度信號，控制送風溫濕度，同一個凈化空調系統，空調系統的送風溫濕度只能有一個參數，對空調系統中不同房間因為熱濕負荷不同引起的房間溫濕度不均衡，無法通過空調機組解決。空調機組送風溫濕度只能以滿足重要房間或大部分房間為主，實際工程中，因為不同的潔凈區房間工藝設備散熱量不同，或不穩定，房間操作人員數量不同等原因，房間冷負荷差別較大，引起不同房間的送風溫升不同，室溫不同，送風溫升大的房間可能室溫超標，送風溫升小的房間，室溫達不到設計溫度，可能造成房間相對濕度超標。因潔凈區房間散濕量不同，也會引起各房間相對濕度的差異。要解決潔凈區不同房間溫濕度不平衡的問題，還需要采取其他措施：1.加大有散熱設備的房間的送風量，控制房間溫升；2.根據房間散熱量情況，散熱量相近的房間，劃分為同一空調系統，使不同房間送風溫升相近，控制不同房間溫差；3.在空調系統房間送風支管設二次表冷器或二次加熱器，控制房間溫度。一、加大有散熱設備的房間的送風量，控制房間溫升醫藥工業潔凈廠房，潔凈區凈化空調系統，既要控制潔凈區房間溫濕度，又要控制潔凈區房間潔凈...
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壓差是維持潔凈區環境穩定的關鍵環境參數。合理的壓差設計和壓差控制能夠有效地維護潔凈等級，降低外部污染和交叉污染的風險。特別是生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品或生物制品，必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓。GMP、《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB 50457-2008) 等規范、標準都對潔凈區的壓差設計和控制進行了規定和要求。一、潔凈生產的認識誤區與本質要求(1)認識誤區隨著我國制藥行業發展，國內制藥企業的GMP改造取得了階段性成果，但也暴露出潔凈技術應用方面的誤區。不少人誤認為“藥廠GMP 改造和認證”就是改善藥廠生產車間的環境，使其達到所要求的潔凈級別。這樣的理解過于片面。(2)本質要求藥廠環境控制的主要目的是為了防止因污染或交叉污染等任何危及藥品質量的情況發生。這種生產環境是一個動態的概念，是環境控制的各項措施綜合作用和結果。絕不是按照規定建起一座潔凈區廠房，通過驗收就萬事大吉。從本質上講，潔凈區動態控制更為重要，其中包括對不同潔凈級別以及同一潔凈級別不同功能區域的壓差控制。美國 FDA官方審計側重于動態審計，即在藥品生產期間，對藥品生產每道工序進行連續監測和動態核準，其中包括對潔凈區不同房間之間的壓差動態監控、關鍵緩沖區域的氣鎖控制、人員通過不同區域時的壓差變動趨勢和幅度。因此醫藥潔凈區壓差設計和控制生產的本質要求是壓...
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