重組疫苗是指采用基因重組技術(shù)將編碼病原微生物保護(hù)性抗原的基因重組到細(xì)菌、酵母或細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)、增殖后，提取、純化所表達(dá)的保護(hù)性抗原制成的疫苗"。重組疫苗生產(chǎn)技術(shù)作為現(xiàn)代生物科學(xué)領(lǐng)域中的重要進(jìn)展，具有安全性好、生產(chǎn)周期短、易于放大生產(chǎn)，是當(dāng)今與未來(lái)疫苗研制與開(kāi)發(fā)的主要方向之一。重組疫苗生產(chǎn)工藝具有生產(chǎn)周期長(zhǎng)、生物安全風(fēng)險(xiǎn)高以及生產(chǎn)過(guò)程控制嚴(yán)格等特點(diǎn)。針對(duì)重組疫苗生產(chǎn)工藝特性，結(jié)合GMP和相關(guān)設(shè)計(jì)規(guī)范，開(kāi)展重組疫苗GMP車間設(shè)計(jì)要點(diǎn)分析具有重要意義。

一、工藝流程設(shè)計(jì)

重組疫苗的典型生產(chǎn)工藝流程大致分為三個(gè)階段：

(1)上游(從種子復(fù)蘇到澄清)：種子復(fù)蘇擴(kuò)增，在種子罐擴(kuò)增后，在發(fā)酵罐/生物反應(yīng)器進(jìn)行批培養(yǎng)。原核表達(dá)體系經(jīng)細(xì)胞破碎，澄清，進(jìn)入下游工藝，真核表達(dá)體系經(jīng)過(guò)澄清，收獲液進(jìn)入下游。

(2)下游(從層析到原液)：收獲液經(jīng)過(guò)不同類型的層析柱，去除其中的蛋白碎片、DNA等，經(jīng)超濾濃縮，獲得精純產(chǎn)物，加入佐劑制得原液。

(3)制劑(從原液到成品人庫(kù))：原液經(jīng)制劑分裝-燈檢-包裝得到成品，送至2~8℃庫(kù)中保存。重組疫苗的制劑型式有：預(yù)灌封水針、西林瓶水針、凍干等。

二、車間布置設(shè)計(jì)

1.車間布置主要遵循的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010年修訂)》；GB 50016- -2014《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》( 2018年版)；

GB 50073- -2013《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》；

GB 50457- -2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》。

2.布置原則

(1)滿足工藝流程要求：根據(jù)工藝流程，重組疫苗分為種子擴(kuò)增，發(fā)酵1培養(yǎng)，純化，配液及清洗，制劑等功能區(qū)。為方便操作，減少折返，車間布置宜按照生產(chǎn)流程展開(kāi)以。

(2)滿足GMP要求：車間設(shè)計(jì)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010年修訂)》附錄3“生物制品”用。種子擴(kuò)增在C級(jí)背景下完成，發(fā)酵/培養(yǎng)，純化，在D級(jí)背景下完成，配液及清洗環(huán)境設(shè)為D級(jí)。除菌過(guò)濾在層流保護(hù)完成。

(3)滿足生物安全的要求：重組疫苗由特定基因工程菌或動(dòng)物細(xì)胞制得，生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)伴隨工程菌或宿主病毒，存在生物污染的潛在危險(xiǎn)。在進(jìn)行布置時(shí)，應(yīng)考慮將有生物活性區(qū)與無(wú)生物活性區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)。生產(chǎn)廢氣經(jīng)過(guò)濾吸附后排空，廢水、廢固滅活處理，降低生物安全風(fēng)險(xiǎn)。

(4)滿足疏散要求：遵循建規(guī)對(duì)防火分區(qū)、安全疏散的相關(guān)規(guī)定。

3.人、物流組織

人、物流宜采用單向流設(shè)計(jì)。有生物活性的區(qū)域設(shè)置獨(dú)立的人物流通道，人員經(jīng)更衣進(jìn)人各功能區(qū)域，操作結(jié)束后從返回走廊退出，各出人口設(shè)置門禁，保證流向?yàn)閱蜗颉Ｓ猩锘钚缘膹U棄物先經(jīng)滅活，再經(jīng)返回走廊退出生產(chǎn)區(qū)，最大程度避免交叉污染。

三、凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)

空調(diào)系統(tǒng)依據(jù)生產(chǎn)的功能分區(qū)，將種子，發(fā)酵/培養(yǎng)，純化，配液及清洗等分別采用獨(dú)立機(jī)組。由于細(xì)胞收獲、純化等步驟存在非密閉操作，有生物活性暴露的風(fēng)險(xiǎn)，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)獨(dú)立。不同潔凈級(jí)別維持壓差梯度。有生物活性的房間排風(fēng)經(jīng)過(guò)處理后排放，并保持相對(duì)負(fù)壓。

四、潔凈公用工程設(shè)計(jì)

1.制藥用水系統(tǒng)

純化水主要用于CIP系統(tǒng)、工器具清洗等工序。純化水以飲用水為原料制得，水質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。純化水通常采用常溫儲(chǔ)存和分配，并進(jìn)行周期性的消毒問(wèn)，以降低微生物負(fù)荷。純化水用點(diǎn)采用“U形三通+隔膜閥”組合，閥門處死角長(zhǎng)度滿足3D原則。

注射用水主要用于配液及清洗的終淋等工序。注射用水以純化水為原料蒸餾制得，水質(zhì)應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)，進(jìn)行周期性滅菌，以防止微生物污染。注射用水用點(diǎn)可采用零死角塊閥和多通道閥門。

純蒸汽主要用于滅菌和關(guān)鍵崗位的空調(diào)加濕。純蒸汽以純化水為原料制得，并檢測(cè)干燥度，過(guò)熱度，不凝氣體含量等指標(biāo)，純蒸汽冷凝水應(yīng)達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)。純蒸汽用點(diǎn)設(shè)計(jì)應(yīng)保證冷凝水及時(shí)排放，降低微生物和內(nèi)毒素的污染風(fēng)險(xiǎn)。

2.壓縮空氣和潔凈氧氣

壓縮空氣主要用于物料轉(zhuǎn)移和儀表氣。壓縮空氣采用無(wú)油螺桿空壓機(jī)制得，工藝壓空用點(diǎn)需要在終端設(shè)置除菌過(guò)濾器。

潔凈氧氣主要用于細(xì)胞培養(yǎng)。可采用鋼瓶匯流排或分子篩制氧機(jī)組獲得。氧氣用點(diǎn)需要在終端設(shè)置除菌過(guò)濾器。

3.廢水滅活

破碎、純化等操作產(chǎn)生的生物活性廢水應(yīng)統(tǒng)一收集，經(jīng)121℃蒸汽滅活后，方可排人污水處理系統(tǒng)。

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