一、新版GMP對廠房與設(shè)施的要求

新版GMP要求制藥企業(yè)在生產(chǎn)過程中消除混藥現(xiàn)象和污染現(xiàn)象，為此，制藥企業(yè)必須具備與生產(chǎn)能力相適應(yīng)的廠房與設(shè)施條件。這包括建立合格標(biāo)準(zhǔn)的潔凈室(區(qū))的空氣處理系統(tǒng)、照明通風(fēng)系統(tǒng)、衛(wèi)生安全系統(tǒng)等，制藥企業(yè)也采用潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的重要組成部分以防止生產(chǎn)過程中的各種污染。而新版GMP要求所有制劑、原料藥的精制、包裝、干燥和所有直接接觸藥品的包裝材料的生產(chǎn)等都必須在潔凈室區(qū)域內(nèi)完成。

1.1生產(chǎn)過程中的潔凈控制

制藥企業(yè)的潔凈室(區(qū))的含義是指必須按照規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)對微粒、微生物等污染進(jìn)行嚴(yán)格控制的所有區(qū)域。藥品有別于其他產(chǎn)品，藥品生產(chǎn)的潔凈室(區(qū))必須包括以控制微粒污染為主要目的的工業(yè)潔凈廠房要求和以控制微生物污染為主要目的的生物潔凈室的要求。

微粒是指在藥品生產(chǎn)過程中遇到的無生命的污染物，如塵粒等污染會影響藥品質(zhì)量，并在日后對人身安全造成危害。微生物是指在生產(chǎn)過程中遇到的有生命的污染物，如病毒、熱原、細(xì)菌和過敏性物質(zhì)等，它們產(chǎn)生和附著在廠房和設(shè)施上，會對藥品造成污染，給環(huán)境造成危害。新版GMP要求下的潔凈室(區(qū))的微生物限制標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格按照中國藥典(2010年版)中對藥品微生物限制的要求進(jìn)行實施。

1.2生產(chǎn)環(huán)境的潔凈控制

藥品生產(chǎn)企業(yè)不僅要在生產(chǎn)過程中對潔凈室(區(qū))的污染進(jìn)行控制，還要對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行污染控制。新版GMP將“無菌藥品”生產(chǎn)潔凈區(qū)分為以下4個級別中：

A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或，連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36~0.54 m/s(指導(dǎo)值) ，應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的操作步驟的潔凈區(qū)。

新版GMP對于高風(fēng)險的“無菌藥品”要求必須達(dá)到潔凈室(區(qū))懸浮粒子和表面微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。新版GMP第48條規(guī)定應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/span>

口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表.皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，都應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，制藥企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施，并按無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑5個附錄分別提出潔凈度要求，非無菌原料藥精制、干燥、粉碎和包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置；生物制品的潔凈度要求見第10章無菌制劑生產(chǎn)設(shè)備的驗證“生物制品生產(chǎn)操作實例”；血液制品的原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；中藥制劑的浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作，其潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與其配制操作區(qū)的潔凈度級別一致；中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理條例；中藥注射劑濃配前的精制工序應(yīng)當(dāng)至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)完成。

二、新版GMP建設(shè)潔凈室(區(qū))廠房的分析與設(shè)想

2.1新版GMP潔凈 室(區(qū))廠房要求達(dá)到國際化標(biāo)準(zhǔn)

新版GMP對潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度要求不僅規(guī)范了我國制藥企業(yè)的生產(chǎn)操作過程，同時也達(dá)到了WHO及其他發(fā)達(dá)國家的GMP要。GMP實施的終極目的是將生產(chǎn)操作過程中的人為差錯減小到最低程度，以有效地防止藥品受到污染，從而實現(xiàn)健全的質(zhì)量保證體系叫。在新版GMP實施過程中，必須站在推行多年的舊版GMP基礎(chǔ)之上，不能脫離了中國的實際發(fā)展水平，同時又要迅速與國際接軌，這對于我國制藥企業(yè)來說是一個全新的挑戰(zhàn)。

2.2 無菌藥品的潔凈室(區(qū))構(gòu)建難度頗大

新版GMP對于高風(fēng)險的“無菌藥品”要求必須達(dá)到潔凈室(區(qū))懸浮粒子和表面微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。所以新建廠房潔凈室(區(qū))應(yīng)該按照最高級(A級)標(biāo)準(zhǔn)建造。但是，我國的實際水平和舊版GMP的多年實行情況，使得我國制藥企業(yè)在潔凈室(區(qū))的設(shè)計、安裝、運行和管理方面都缺乏先進(jìn)經(jīng)驗，很難達(dá)到新版GMP的要求。例如我國制藥企業(yè)習(xí)慣于按照頂送側(cè)回的送回風(fēng)方式來建造潔凈室(區(qū))，但當(dāng)廠房換氣次數(shù)有所提高，頂送底回即地面格柵回風(fēng)的方式就不能滿足潔凈室(區(qū))的換氣要求。這樣一來，如果對廠房進(jìn)行改造，不僅會使?jié)崈羰?/span>(區(qū))構(gòu)建結(jié)構(gòu)改變，在廠房管理上也會產(chǎn)生一系列新的問題。

2.3控制潔凈室 (區(qū))的最大污染源

操作人員是藥品生產(chǎn)過程中最大的污染源也是最主要的傳播媒介，人員直接或間接地接觸藥品都會對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，影響因素包括2個方面，一個方面是人員身體狀況所產(chǎn)生的污染；另一個方面是人員的個人衛(wèi)生習(xí)慣所造成的污染。所以，控制好人員的衛(wèi)生管理和監(jiān)督是有效保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

新版GMP第3章第4節(jié)“人員衛(wèi)生”共計9條標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格要求和控制了人員衛(wèi)生造成的廠房潔凈室(區(qū))的污染，其規(guī)定了人員必須按照“良好衛(wèi)生規(guī)程， GHP的8項基本操作法進(jìn)行操作，還必須建立個人衛(wèi)生檔案。在歐美發(fā)達(dá)國家的GMP章程中還規(guī)定從事高敏感區(qū)域的生產(chǎn)人員必須每6個月做1次 血常規(guī)檢查；從事視覺檢查崗位的人員必須進(jìn)行視力測試等。

在防止人員產(chǎn)生污染的同時，減少操作人員人數(shù)及降低人員活動頻度是十分重要的。對于可不要求人員參與的生產(chǎn)工序(如灌裝、加塞等制作工序)，可以依靠高性能的設(shè)備單獨完成，以避免造成人員污染。同時嚴(yán)格維持相鄰不同等級潔凈區(qū)之間的壓差不得低于10Pa、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的壓差不得低于15Pa，以此減少塵埃粒子的滲入，盡可能減少塵埃粒子的產(chǎn)生是以最少換氣次數(shù)達(dá)到高等級潔凈度最經(jīng)濟(jì)的方法。

三、結(jié)語

潔凈室(區(qū))的廠房建設(shè)是新版GMP的主要硬件部分，硬件是GMP實施的基礎(chǔ)，而硬件是否符合標(biāo)準(zhǔn)直接影響藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。我國制藥企業(yè)在建設(shè)潔凈室(區(qū))的廠房時不僅要嚴(yán)格參照新版GMP操作規(guī)范來進(jìn)行操作，同時還要按照GB50457--2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》來科學(xué)建設(shè)廠房，只有在設(shè)計質(zhì)量和施工質(zhì)量都達(dá)到潔凈室(區(qū))廠房中符合操作標(biāo)準(zhǔn)的制作工藝，才能使得藥品質(zhì)量有所保障，從而推動企業(yè)實現(xiàn)利益最大化。

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