凍干粉針劑是環境及工藝控制條件要求很高的劑型。凍干的工藝需要驗證，通過驗證確定凍干的程序，以保證產品的成型、水分、其他物理化學指標，以及產品的貯存穩定性。除這些與具體產品品種相關的內容以外，還有一些共性的內容擇要如下。

1、廠房與設施驗證

(1)凈化空調系統(HVAC系統)

驗證要點說明：高效過濾器檢漏、壓差、換氣次數等。

(2)生產廠房

驗證要點說明：布局及氣流方向合理、溫濕度、潔凈度達規范標準。

(3)充氮保護用氮氣(N2) 系統.

驗證要點說明：純度符合工藝要求，微生物<1個/ m3。

(4)壓縮空氣系統

驗證要點說明：微生物<1個/m3。壓力、無油性(對與產品直接質量相

關的壓縮空氣的要求)。

(5)純蒸汽系統

驗證要點說明：膠塞、無菌藥液接受罐的滅菌應用純蒸汽，其他可用經適當過濾的工業蒸汽。純蒸汽的冷凝水應達注射用水標準

2、生產設備及工藝驗證

(1)純化水系統

驗證要點說明：供水能力達設計標準，水質達中國藥典標準。

(2)注射用水系統

驗證要點說明：供水能力達設計標準，水質達中國藥典標準并須做澄明度檢查。

(3)洗瓶及滅菌設備

驗證要點說明：洗瓶效果是使最終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒及細菌內毒素符合中國藥典要求(最終淋洗水樣應在瓶內充分振搖，以使水樣具代表性) ；干熱滅菌應不得檢出微生物，細菌內毒素下降3個對數單位。

(4)洗塞機及洗塞程序

驗證要點說明：洗塞效果應使澄明度檢查/不溶性微粒、菌檢、細菌內毒素符合標準。

(5)配制罐系統

驗證要點說明：能力及功能上，如升降溫速度、攪拌、噴淋清潔效果及稱量準確度符合要求。

(6)滅菌器

驗證要點說明：用于口罩、工作服、手套、過濾器、灌裝機部件等的滅菌器應做滅菌程序是否達到設定標準的驗證試驗；膠塞如用工業蒸汽滅菌，須先裝入可滅菌的塑料袋，參照中國藥典滅菌法的要求。

(7)藥液除菌過濾器

驗證要點說明：除菌能力應符合除菌過濾器的要求，如起泡點壓力不低于0.31MPa。

(8)灌裝機

驗證要點說明：速度、充氮性能、不同灌裝速度下裝量達到中國藥典要求、灌裝品密封的完好性(儀器監測試驗或微生物浸泡試驗)。

(9)凍干

驗證要點說明：產品物理化學指標及穩定性達到標準。

(10)壓蓋

驗證要點說明：完好性外觀檢查、手擰鍋蓋時，不得有松動現象。

(11)清潔驗證

驗證要點說明：凍干機如帶在線清潔設備的，可以最終淋洗水達中國藥典要求作為標準，一般可只測電導、熱原、微生物或pH、氯化物、按鹽。配制系統可測首批殘留物或總有機碳。通過驗證應確定已清潔設備存放時限，即再次使用時，關鍵表面微生物仍能達標的最長存放時間。

(12)在線滅菌

驗證要點說明：配制系統及凍干如帶在線滅菌設備的，可按中國藥典滅菌法要求驗證。如凍干腔室只能靠消毒劑消毒的，應通過驗證確定偷音及消毒程序。驗證合格的標準可參照我國GMP對100級潔凈室（區）微生物的控制要求。

(14)貼簽機

驗證要點說明：條形碼識別、標簽計數功能。

3、人員方面

對無菌操作人員進行培訓與考核。人員通過培養基灌裝試驗考核，3批培養基無菌灌封結果不達標時，人員不得上崗。

4、計量設備及儀表校準

凍干粉針劑生產中所用的計量設備及儀表，如天平、地磅、壓力表、溫度計、pH計等應按規定進行校準，并定期進行再校驗。

藥品生產驗證是藥品生產及質量管理中一個全方位的質量活動，也是GMP證中的重要組成部分，國家食品藥品監督管理局頒布的藥品生產質量管理規范認證管理辦法(2005年10月1日起實施)中明確規定跟蹤檢查時應重點檢查包括再驗證情況等九個方面。在非最終滅菌的無菌制劑的驗證中，無菌灌裝的驗證是必要的驗證項目。

1驗證實施前提

無菌灌裝過程的驗證是其他各系統(包括計算機控制系統、藥液過濾系統)驗證工作完成，獲得驗證合格證的基礎上，才能夠進行。因此，在該驗證實施之前必須確認相關系統已處于驗證合格狀態，尤其是清洗、消毒系統、環境保持系統及藥液過濾系統。

2從事驗證的人員

2.1驗證的實施、組織人員必須要經過相應知識的培訓，實施人員應經過無菌更衣程序的驗證。

2.2盡量減少操作環境中人員的數量(但不應少于日常生產時的人員數量)及現場人員的活動頻率、動作幅度。

3驗證過程中環境的監測

符合潔凈級別(100級)要求的環境是驗證的前提。驗證過程中環境的監測則是提供充分證據來證明驗證過程的實施環境是否符合要求，以利于出現不合格現

象時進行原因分析。

4培養基的微生物生長性能:

對于預使用的培養基，應首先進行微生物生長性能確認，以保證用于無菌灌

裝試驗的培養基的有效性。

?5灌裝數量

無菌灌裝驗證每批的灌裝數量最好與實際生產接近，以此模擬實際生產的人員活動、設備運行、時間跨度等情況，既不放大也不減小污染水平的實際情況，為實際生產活動提供有效的指導。

6驗證結果的判斷

目前，國際公認的驗證接受標準是無菌保證水平不得低于10-3。但對于這一標準應正確理解，只有在正確理解標準的基礎上，才能對驗證結果做出正確的判斷。無菌灌裝的驗證是驗證工作中難度較大的一項驗證，是確定所生產產品的無菌性的可信度能夠達到可接受的標準的實驗過程，在進行該驗證時，尤其應從驗證實施前提、從事驗證人員、過程中環境的監測、培養基的微生物生長性能、灌裝數量、結果的判斷等方面加以注意，以確保驗證工作的順利進行。

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